19 décembre 1975 – Dépôt du brevet de vaccin contre l’hépatite B

Le brevet du vaccin contre l’hépatite B a été déposé le 19 décembre 1975 par l’Institut Pasteur au nom des trois inventeurs Philippe MAUPAS, Alain GOUDEAU et Pierre COURSAGET de l’Université de Tours. Ce brevet constituait l’épilogue d’une aventure scientifique et humaine peu banale dont les mots clefs sont sans doute amitié, curiosité scientifique et inventivité, dans cet ordre d’importance.

Le dépôt de brevet le 19 décembre 1975

L’histoire commence trois ans auparavant en 1972, quand souhaitant injecter un peu de recherche biologique dans ses études de médecine, Alain GOUDEAU obtient le financement d’un stage de recherche d’un an au Pays-Bas. A l’époque, le programme européen Erasmus n’existait pas encore ; il sera créé en 1987. Les étudiants devaient prospecter par eux-mêmes les rares offres d’accueil proposés par les pays, trouver un thème de séjour et un correspondant d’accueil. A la recherche d’un sujet et d’un mentor néerlandais, il rencontre alors plusieurs enseignants dont Philippe MAUPAS, jeune professeur de Pharmacie et responsable des diagnostics virologiques pour le CHU. Il lui propose de trouver aux Pays-Bas un laboratoire qui travaillerait sur un sujet en rapport avec ses propres intérêts scientifiques. Ce sera le virus de l’Hépatite B (VHB) dont le diagnostic vient d’être introduit en clinique et dont on pressent l’importance épidémiologique. Il repère à l’Université de Groningue une équipe hollandaise qui accepte de le recevoir avec pour objectif de trouver une technique de purification de l’antigène viral (l’antigène Australia) à partir de plasmas humains et d’améliorer la qualité du diagnostic. À Groningue, personne ne travaille sur ce sujet mais Alain GOUDEAU est rapidement immergé dans un environnement très amical de biochimistes et d’immunologistes, et il fait la connaissance d’une technique, nouvelle à l’époque, la chromatographie d’affinité, qui lui semble adaptable à son projet. Il rentre en France avec un produit très propre pour l’époque, et ses deux premiers articles. Il rejoint le groupe de Philippe MAUPAS qui s’est entouré d’une équipe de jeunes, la plupart étudiants, venant de divers horizons, médecins, pharmaciens, scientifiques attirés par son enthousiasme communicatif, son talent de pédagogue et son expérience de chercheur.

Photo des colonnes à l’institut Pasteur

Leur travail prend alors une tout autre direction. Avant de rejoindre l’Université, Philippe MAUPAS avait eu, comme vétérinaire puis comme pharmacien, une expérience industrielle de production du vaccin contre la fièvre aphteuse (son sujet de thèse de Sciences). Pour lui, cet antigène purifié représente une matière première idéale pour un vaccin contre l’hépatite B. En l’absence de culture virale de ce virus strictement inféodé au foie humain, il n’existe pas d’autre source possible. L’idée est dans l’air. Baruch BLUMBERG, le découvreur de l’antigène Australia, a même déposé un brevet en 1969, mais personne n’a de technique fiable de production. Aux USA, la firme Merk Sharp et Dhome, un des grands des vaccins, est sur la piste. La preuve d’efficacité chez l’homme sera déterminante. L’innocuité de la préparation est assurée par deux verrous : une inactivation par le formol dans les conditions standards des autres vaccins humains inactivés et un essai clinique chez des chimpanzés seul animal sensible au VHB.

L’équipe de MAUPAS en 1975 : Pierre Coursaget, Jean-Claude Turin, Jacques Drucker, Michel André, Françoise Binet, Philippe Maupas, Francis Barin, Bernadette Raynaud, Alain Goudeau, Patrick Hibon-de-Frohen.

Deux données épidémiologiques encouragent le groupe à aller vite. L’incidence de l’Hépatite B dans les hôpitaux français est effrayante : par exemple, 50% de risque d’être infecté dans les six mois de présence au centre d’hémodialyse de Tours. Personnels et patients paient un lourd tribut aux formes suraiguës et chroniques de la maladie. Une seconde observation donne une toute autre dimension au projet. Le cancer primitif du foie est le premier cancer en Afrique subsaharienne, le troisième en Asie. L’association entre les formes chroniques de l’hépatite B et le cancer primitif du foie avait été suggérée par les médecins de Dakar dans les années 50. Elle est confirmée par les travaux plus récents réalisés après la découverte du virus en 1968. Se dessine ainsi la perspective originale d’une prévention par vaccination d’un cancer chez l’homme.

Livre regroupant les différents interventions pendant le congrès de Dakar en 1980

Le groupe propose au personnel et aux patients du centre d’hémodialyse de Tours et au personnel des laboratoires de participer à un essai clinique de leur vaccin. Tous sont très conscients du risque que leur fait courir le VHB, et convaincus de la qualité de nos contrôles d’innocuité. Cette vaccination volontaire débute en 1975. Les résultats d’immunogénicité, c’est-à-dire la capacité à faire produire des anticorps protecteurs, sont spectaculaires. Ils sont publiés dans le Lancet en juin 1976. La chaîne américaine CBS ouvre son journal matinal avec la nouvelle, ce qui vaut au groupe une multitude d’appels des collègues dans le monde (In the future, every one will be world-famous for 15 minutes pronostiquait Andy Warhol en 1968 !). Les journaux célèbrent les « quatre mousquetaires » tourangeaux, les trois signataires du brevet et Jacques DRUCKER, interne dans l’équipe et qui les a rejoint  pendant les essais cliniques.

26 juin 1976, revue scientifique américaine de médecine « The Lancet »

Dès l’origine, ils souhaitent voir leur vaccin développé par l’Institut Pasteur, la maison mère de tous les microbiologistes français. Ils présentent leur procédé et leurs premiers résultats à Jacques MONOD son directeur qui décide que la petite bande tourangelle mérite son soutien. Le brevet déposé collectivement est la base d’une collaboration qui va se développer jusqu’au premier lot « officiel » d’Hevac B dans une boite frappée du profil de Louis PASTEUR. Le prix Galien d’innovation thérapeutique est obtenu en 1981. La mise sur le marché du vaccin en juin de la même année précède de six mois celle du concurrent américain.

Hevac B sera utilisé dans une soixantaine de pays jusqu’en 1993 et son remplacement par les vaccins issus du génie génétique.

7 février 1981, revue scientifique américaine de médecine « The Lancet »

L’application du vaccin contre l’Hépatite B en Afrique est une aventure qui évolue en parallèle des essais cliques en France. En Afrique sub-saharienne, le VHB est très présent avec plus de 15% de portage du virus chez les jeunes adultes. L’infection survient dans les premières années de vie au contact des mères porteuses chroniques du virus. L’équipe souhaite démontrer que la vaccination précoce des enfants permettrait d’éviter la contamination. Le travail de Francis BARIN à Dakar apporte un éclairage déterminant sur cette transmission précoce et la faisabilité d’une prévention par la vaccination de l’enfant. À partir de 1976, Philippe MAUPAS installe à Dakar, avec le support de son alter ego local François DENIS, un flot continu de jeunes collaborateurs qui mènent un essai contrôlé au Sénégal. Les résultats sont publiés en 1981 à nouveau dans le Lancet. Ils montrent que le taux de porteurs est divisé par quatre chez les enfants vaccinés. On peut donc rompre l’inexorable chaîne de transmission qui conduit au portage chronique du virus chez les jeunes adultes, puis au cancer du foie. Il faut attendre les années 2000 et les études similaires menées notamment en Chine pour que la démonstration finale de la réduction de l’incidence du cancer du foie par vaccination soit apportée.

Figure « HBV et cancer » qui explique ce que devient une cellule infectée par le virus de l’hépatite B, dessin de Jean-Pierre GUITTON

En 2008, on célèbre le cinquantenaire des CHU et leurs contributions à la recherche biomédicale avec près de 80 premières mondiales. Parmi celles-ci, les médecins sont appelé à sélectionner par internet 15 découvertes particulièrement importantes. Le vaccin contre l’hépatite B de l’équipe MAUPAS est à l’honneur. Ces découvertes font l’objet d’une exposition lors de la remise des Victoires de la Médecine le 10 décembre au théâtre Mogador, puis d’une présentation itinérante dans une douzaine de CHU.

Philippe MAUPAS, Alain GOUDEAU et Jacques DRUCKER

Le décès de Philippe MAUPAS en février 1981 dans un accident de la route au retour d’une visite à Dakar a été un crève-cœur. Il était l’aîné du groupe, d’une dizaine d’année seulement, le mentor et le modèle. Venant d’horizons différents, menant des carrières universitaires et hospitalières contrastées, les membres du groupe auraient pu se disperser. Cela n’a pas été leur choix. L’équipe de Virologie a perduré avec le même intérêt pour une discipline très dynamique proche des préoccupations médicales et qui attirent les jeunes talents. De nouveaux modèles viraux comme le virus du SIDA ou celui de l’Hépatite C sont devenus des thématiques nouvelles éclairées par leur expérience acquise avec le VHB. Le groupe est devenu une équipe CNRS pendant une dizaine d’année puis une équipe INSERM accomplissant ainsi le rêve du patron. Philippe ROINGEARD dirige aujourd’hui  l’unité INSERM U1259 héritière de l’équipe MAUPAS. Un des thèmes de l’unité porte sur un vaccin combiné Hépatite B-Hépatite C et témoigne de la continuité du groupe.

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